替罗非班在急性缺血性脑血管病中的应用

“血小板活化聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发病机制中起着关键作用，也是导致急性缺血性脑血管病的直接原因。因此，抗血小板治疗贯穿缺血性脑血管病治疗始终。

临床常用口服抗血小板药物均是在上游抑制血小板活化，而GPIIb/IIIa抑制剂（GPI）作用在血小板聚集的最后环节，是最强的抗血小板药物。替罗非班作为一种非肽类小分子GPI在临床中广泛应用。”

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医院脑血管病研究团队，经过多年的探索研究，在国际上首次证实，低剂量的替罗非班（5-10ml静推，随后5-10ml/h泵入），可以显著改善静脉溶栓后24h内的症状波动，不增加出血风险，且显著改善患者的整体临床预后。同时发现替罗非班的效果与用药时间密切相关，患者症状加重后越早使用效果越好，每延误10分钟用药，患者良好预后的可能性减小27%。

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替罗非班的药理机制

血小板膜分布有很多受体参与调节血小板功能。GPI的发现源自对常染色体隐性遗传病血小板无力症的研究，该病患者因GPIIb/IIIa受体的质或量异常而导致异常出血，使人们认识到GPIIb/IIIa受体在血栓形成中的重要性。GPIIb/IIIa受体由α(GPIIb)和β(GPIIIa)两个亚基以非共价键结合而成，70%随机分布在血小板膜表面，30%分布在与细胞膜相连的小管系统和胞浆α颗粒膜上。当血小板活化以后，所有GPIIb/IIIa受体都分布到细胞膜上。血小板受到激动剂（腺苷二磷酸、肾上腺素、胶原等）的刺激而活化后其受体构像发生改变，与纤维蛋白原及其他配体的亲和力增加，通过纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合，使相邻血小板桥联在一起，这是血小板聚集的最后共同通路

GPI通过占据GPIIb/IIIa受体的结合位点，阻碍纤维蛋白原与其结合，进而抑制血小板聚集。GPI必须占据80%以上受体才能有效抑制血小板聚集。阿昔单抗是第一个用于临床的GPI，但阿昔单抗具有免疫原性、不可逆性和非特异性。此后，小分子GPI陆续问世，包括依替巴肽和替罗非班，替罗非班是目前国内唯一上市的GPI。替罗非班是GPIIb/IIIa受体的非肽类拮抗剂。不具有抗原性，竞争性结合GPIIb/IIIa受体。因半衰期短，这类药物均需持续静脉注射，但停药后抗血小板作用数小时内即消失。此外，替罗非班还具有抗炎症等抗血小板以外的作用。

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替罗非班的代谢过程

替罗非班是小分子非肽类酪氨酸衍生物，剂量依赖性的抑制GPIIb/IIIa受体介导的血小板聚集。替罗非班静脉给药后达峰时间小于30分钟，在人体血浆结合率约为65%。半衰期为1.5-2小时，通过肾脏（40-70%）和胆道清除。尿液和粪便中的替罗非班主要是原形药物。停药后在4小时血小板功能恢复50%。肾功能不全的患者需调整剂量，肌酐清除率小于30ml/min的患者，替罗非班的半衰期延长3倍。此类患者出血风险明显增加，剂量应减半

替罗非班在体内的代谢路径非常有限，主要从尿路及胆道排出。在健康人群中，其血浆蛋白结合率为65％，肾脏清除率占血浆清除率的39％-69％；因此，肾功能不全的患者需调整剂量

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替罗非班在缺血性卒中患者中的用法用量

国内共识推荐

对于小动脉闭塞型的进展性卒中患者，使用替罗非班0.4ug／(kg·min)静脉输注30min，然后连续静脉输注0.1ug/(kg·min)维持至少24h是合理的(Ⅱb级推荐，B级证据)

对于发病时间处于溶栓时间窗内的急性缺血陛卒中患者，使用替罗非班作为静脉溶栓的辅助治疗是合理的。推荐的用法用量为在静脉溶栓后2-12h期间以0.4ug/(kg·min)的速率输注30min，然后以0.1ug/(kg·min)速率连续静脉输注24-72h，并根据肌酐清除率进行调整(Ⅱa级推荐，C级证据)

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