阿司匹林抵抗与缺血性卒中
本文原载于《国际脑血管病杂志》年第5期
卒中是全球发病率和死亡率较高的慢性疾病之一。虽然通过积极干预，全球范围内的卒中死亡率在至年期间已有所下降，但在中国卒中发病率和死亡率依然居高不下[1]。"全球疾病负担报告"显示，卒中已成为中国居民的第一位死亡原因[2]。预计到年中国将有约20%的人口年龄大于65岁[3,4,5]，从而使心脑血管病死亡数量增长%[6]。加之目前全球卒中患者的年轻化趋势[1]，中国的卒中形势必将愈加严峻。
缺血性卒中占所有卒中的70%～85%，其病因是由血管壁病变、血液成分改变或血流动力学改变导致的突发脑组织局部供血动脉血流灌注减少[7]或完全中断[3]，主要表现为局灶性神经功能缺损[8]。在缺血性卒中的防治策略中，长期抗血小板治疗相当重要。美国心脏协会/美国卒中协会卒中预防指南指出，对于缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的一级预防，除控制危险因素外，抗栓治疗对于预防血栓形成和血管栓塞非常重要[9]；对于非心源性卒中或短暂性脑缺血发作患者的二级预防，选择阿司匹林单药抗血小板治疗(Ⅰ级推荐；A级证据)或阿司匹林联合抗栓治疗(Ⅰ级推荐；B级证据)均是合理的[10]。然而，部分患者在规律服用阿司匹林后仍然发生血管事件，或血小板聚集率较高，这种现象被称为"阿司匹林抵抗"或"阿司匹林低反应性"。由于阿司匹林抵抗对卒中患者治疗影响较大，因此现就缺血性卒中患者阿司匹林抵抗的发生情况、检测方法和处理措施做一综述。
1缺血性卒中患者的阿司匹林抵抗1.1 定义
虽然长期服用阿司匹林，但仍有部分卒中患者再发血管事件，或难以达到预期的抗血小板聚集效果，该现象被称为"阿司匹林抵抗""或"阿司匹林低反应性"。目前阿司匹林抵抗尚无公认的定义标准，根据衡量指标可分为"临床抵抗"和"实验室抵抗"。前者是指患者在服用阿司匹林期间复发或发生其他血管事件，也被称为"临床治疗失败"；后者则指服用阿司匹林后实验室检测血小板功能显示不能有效抑制血小板黏附和聚集，阿司匹林不能有效抑制血栓素A2(thromboxaneA2,TXA2)的产生(图1)。目前主要根据以下标准确定阿司匹林抵抗：(1)不能避免血栓性事件的发生；(2)不能有效延长出血时间；(3)不能通过抑制血小板环加氧酶1(cyclooxygenase1,COX-1)介导的TXA2形成；(4)体外血小板功能测量显示不能抑制花生四烯酸(arachidonicacid,AA)诱导的血小板聚集[11,12]。
图1阿司匹林抑制血栓素A2形成过程
1.2 发生率和危险因素
根据研究人群和血小板功能检测方法的不同，阿司匹林抵抗发生率范围差异很大[11]。Gum等[13]应用光透射血小板聚集率法对例冠心病患者进行的检测显示，其阿司匹林抵抗发生率较低，仅为5.5%。相比之下，Alberts等[14]应用PFA-对例卒中患者进行的检测显示，其阿司匹林抵抗发生率高达56%。阿司匹林抵抗的外在机制可能与下列因素有关[11]：(1)患者依从性差：部分阿司匹林抵抗患者在规律服用阿司匹林一段时间后会转变为对阿司匹林敏感[15,16]，提示加强患者教育和提高用药依从性非常重要；(2)阿司匹林剂量不足：虽然有研究显示阿司匹林对COX-1的抑制作用在小剂量时已达饱和[17]，但增加剂量会更快地产生抗血栓效果[18]，阿司匹林在剂量效应方面尚存在争议[19]；(3)阿司匹林吸收率降低或代谢率增高[20,21]：这可能会影响血浆阿司匹林及其代谢物浓度，进而影响其作用效果；(4)非动脉粥样硬化性血栓引起的血管事件：缺血性脑血管病是一种多因素病变[22]，当病因为非动脉粥样硬化事件时，例如心源性栓子、瘤性栓子、脉管炎、动脉夹层分离等，因其血栓形成机制和栓子成分各有不同，可能对阿司匹林反应不佳[23]；(5)患者特征：女性[24]、高龄[13]、糖尿病[25]、高脂血症[26]等可能会影响阿司匹林的治疗效果，但其导致阿司匹林抵抗的机制尚不明确。
1.3 分子和遗传学机制
阿司匹林抵抗的内在机制和遗传学机制包括：(1)药物相互作用：同时服用其他非甾体消炎药(如布洛芬、吲哚美辛)[27]会竞争性抑制阿司匹林与COX-1结合位点的结合，导致阿司匹林不能有效乙酰化COX-1和抑制下游TXA2的产生；(2)非血小板源性TXA2产生[28]：在吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症等患者体内会产生较多的非血小板源性TXA2，从而影响血小板聚集率[29]；(3)其他血小板激活途径：血小板可通过纤维蛋白原、胶原糖蛋白受体、二磷酸腺苷(adenosinediphosphate,ADP)、肾上腺素受体等途径激活[15,30]，服用阿司匹林仅能抑制COX-1通路介导的血小板聚集；(4)血小板更新加快：炎症[31]、感染、创伤、手术等应激状况可使骨髓生成更多的血小板[32]，阿司匹林的半衰期很短(15～20min)，新生的血小板会因为在阿司匹林服药间隔内未被乙酰化而发生聚集；(5)基因多态性：COX-1[33,34]、COX-2[35]或其他与AA代谢相关酶的基因多态性可能会导致阿司匹林与COX-1等的结合率改变，影响血小板聚集率。研究表明，COX的单核苷酸多态性位点C50T[36]、AG、C22T、GA、CA和CA及其单倍体型均可能影响冠心病患者对阿司匹林的反应性[33]。ADP受体P2Y1基因CT、AG多态性也可影响血小板对阿司匹林的敏感性。与血小板糖蛋白Ⅰa/Ⅱb、Ⅱb/Ⅲa受体[37]以及vonWillebrand因子[38]相关的基因多态性被证实与阿司匹林抵抗有关，血小板最终通过膜表面受体的相互接触、交联而发生聚集，编码受体的基因多样性可能会影响阿司匹林的治疗效果。
阿司匹林抗血小板的作用机制主要是抑制COX-1，进而阻断TXA2的形成。Halushka等[39]提出，COX-1基因多态性可能导致阿司匹林不能使COX-1第位丝氨酸乙酰化，从而产生阿司匹林抵抗。Andre等[40]认为，COX-1、COX-2或P2Y等基因多态性可能使不同个体具备不同的酶或受体蛋白构象，从而改变酶与底物、配体与受体的相互作用程度，导致血小板对阿司匹林的反应性产生差异。目前研究较多的与阿司匹林抵抗相关的基因包括COX-1、COX-2、P2Y1和P2Y12等(表1)。
表1与阿司匹林抵抗相关的基因多态性位点
2阿司匹林抵抗的检测方法阿司匹林抵抗检测血小板聚集率或血小板功能的方法主要包括光学比浊法、VerifyNow、阻抗凝集法、血栓弹力图法和流式细胞法，表2对这些方法的优点和缺点进行了总结[11,44]。
表2血小板功能检测方法3缺血性卒中患者阿司匹林抵抗的处理策略如能寻找到诱发阿司匹林抵抗的可能因素，那么就可在抗血小板治疗开始前根据这些影响因素对患者进行筛选和分层，进而制定个体化的抗血小板治疗方案，以降低抗血小板治疗相关并发症，提高抗血小板治疗的效果。
3.1 控制危险因素
吸烟能降低血小板对一氧化氮的反应性，导致血管收缩或痉挛并促进血小板聚集，且吸烟可能会增强炎性反应、造成血脂紊乱以及血小板反应性增高。高血压、高血糖和高血脂作为损伤血管的三大原因，控制不佳会导致血管内皮损伤、炎性反应、脂质沉积、血小板聚集等一系列血管损伤。因此，控制相关危险因素在卒中一级[9]和二级[3,4,5]预防中都相当重要，包括控制血压、血糖、血脂、戒烟、限酒、低盐低脂饮食、适度运动等。
3.2 实验室检测血小板功能
在规律服用阿司匹林一段时间后，血小板功能检测能及早发现对阿司匹林敏感性较低的患者，进而根据检测结果增加药物剂量、联用其他药物或更换抗血小板治疗方案，从而降低缺血性卒中的复发风险[45]。
3.3 检测与阿司匹林抵抗相关的基因多态性
药物基因组学研究证实，不同个体的血小板对阿司匹林反应性存在显著差异[46]。使用抗血小板药(阿司匹林或氯吡格雷)后血小板聚集率仍较高或发生临床血管事件具有重要的遗传背景，如果能找到这些基因，然后进行相关基因多态性检测，有助于临床选择适宜的抗血小板药和剂量，从而提高抗血小板治疗的疗效，降低患者并发症风险和改善预后。
3.4 更换抗血小板治疗方案
可将阿司匹林替换为西洛他唑、氯吡格雷和替格瑞洛等，或联合使用其他抗血小板药，然后再进行实验室检测，直至血小板抑制率达到期望水平。其他常用的抗血小板药包括：(1)ADP受体抑制剂：ADP与其受体特异性结合后可使血小板膜表面的纤维蛋白原受体活化，从而结合纤维蛋白原引起血小板聚集。由于血小板活化后又可释放ADP，导致血小板聚集反应呈级联放大，因此，ADP受体抑制剂具有强大的抗血小板聚集功能，其出血风险也高于其他药物。主要药物包括氯吡格雷[47]和噻氯匹定等。(2)磷酸二酯酶抑制剂[48]：通过抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP水解，使血小板内cAMP水平升高，增高Ca2＋水平，从而抑制血小板聚集并扩张血管，主要药物包括西洛他唑和双嘧达莫等。(3)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂[49]：与血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合后可阻断纤维蛋白原、抑制血小板聚集和防止血栓形成。(4)其他新型抗血小板药：沃拉帕沙(vorapaxar)于年5月被美国食品药品管理局批准上市，它是血小板蛋白酶活化受体-1拮抗剂，同时具有抑制凝血酶诱导的血小板聚集作用，研究表明其能显著降低心血管死亡和缺血性事件风险[50]，但出血风险也有所增高。
3.5 卒中宣教
积极向患者宣教，告知卒中常见病因、症状、危险因素等，提高患者对缺血性卒中的认识，对于积极预防卒中发生、及早识别卒中和尽早就医具有相当重要的作用。通过卒中宣教提高患者的服药依从性，避免同时服用其他可能影响阿司匹林效果的药物，并且尽量避免食用影响阿司匹林吸收和代谢的食物，以有效降低阿司匹林抵抗的发生[16]。
总之，可根据个人史、危险因素、药物依从性、实验室检测和基因检测结果建立一个分层分级的阿司匹林抵抗评估系统，以尽早发现阿司匹林抵抗患者并选择合适的治疗方案，改善抗血小板疗效，从而改善患者预后，减轻家庭和社会的负担。
参考文献（略）
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