抗栓大讲堂丨霍勇氯吡格雷阿司匹林单片复
冠心病已成为危害我国人民生命健康的大敌，抗栓治疗是冠心病介入治疗的关键之一，更好的实施安全有效的精细化抗栓治疗，将给我国冠心病患者的救带来积极的作用。为此，苏州工业园区心血管健康研究院发起“抗栓大讲堂”项目，本期课医院霍勇教授带来《氯吡格雷/阿司匹林单片复方制剂抗血小板治疗中国专家共识》（以下简称“共识”）的深入解读。
共识的背景及意义中国心血管疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题，带来了沉重的经济和社会负担。《中国心血管健康与疾病报告》显示，我国心血管疾病患病率及死亡率仍处于上升阶段，推算心血管疾病现患病人数3.30亿，其中脑卒中万，冠心病（CAD）万；据流行病学模型预测，与年至年相比，年至年至少增加万（增加69%）CAD事件以及万（增加64%）CAD死亡；心血管疾病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，占居民疾病死亡构成的40%以上。
脑卒中或心肌梗死等心脑血管疾病的最终结局都是发生血栓，没有血栓就没有事件，没有血栓就极少有死亡，因此抗血小板治疗，尤其是长期应用抗血小板治疗至关重要。然而，我国临床实践中ACS患者抗血小板治疗依从性仍较差，从而导致出血缺血事件仍较多。在纳入15,例≥18岁ACS住院患者的CPACS2研究中，仅19.4%持续双联抗血小板治疗（DAPT）至12个月，12个月的主要不良心血管事件发生率为5.76%~6.42%，主要出血发生率为1.19%~2.22%；纳入10,例ACS患者的OPT-CAD研究显示，未行血运重建的ACS患者仅31.64%坚持DAPT至12个月，而PCI患者也仅有67.47%持续DAPT至12个月，且非血运重建ACS患者中，DAPT持续时间＜12个月的心脏性死亡、心肌梗死和卒中的复合终点发生率显著高于DAPT持续时间≥12个月的患者（3.19%vs.1.71%，P=0.）。
为提高基层医师对规范抗血小板治疗的重视，改善患者抗血小板治疗依从性，更好地指导抗血小板单片复方制剂（SPC）的合理使用，由中国医师协会心血管内科医师分会发起并制定了《氯吡格雷/阿司匹林单片复方制剂抗血小板治疗中国专家共识》，并发表在《中国介入心脏病学杂志》上。
共识要点概述该共识的总体框架主要包括冠心病现状及治疗困境、SPC的定义及应用现状和冠心病患者SPC抗血小板治疗管理三大方面。
SPC的定义及应用概况
SPC是按药物相互作用理论制成的多活性组分制剂，其目的是利用药物相互作用的有益因素改善和提高药物的整体治疗效应，增加患者依从性。抗血小板复方制剂主要有氯吡格雷/阿司匹林SPC。
目前国内外已有多种SPC应用于临床，与冠心病危险因素控制相关的主要包括抗高血压复方、抗高血脂复方、抗血小板复方、降糖复方等，并已有大量证据表明，其较单药或单药联合治疗具有更佳的临床获益。氯吡格雷/阿司匹林SPC属于抗血小板复方制剂，最早于年8月8日在新加坡获得首次上市批准。截至年11月17日，氯吡格雷/阿司匹林SPC在70多个国家获得批准。考虑到东亚患者人群的出血风险较西方患者人群更高，阿司匹林达到缓释效果的Tabintab（片中片）剂型更适用于东亚患者人群，工艺改进的Tabintab剂型的氯吡格雷/阿司匹林SPC于年首次在日本获批上市，后在韩国上市。据估计，氯吡格雷/阿司匹林SPC的总累积暴露量为14.亿患者日。该SPC已积累了一系列良好疗效及安全性证据，10月11日中国国家药监局（NMPA）公示显示，赛诺菲（Sanofi）申报的5.1类新药“氯吡格雷阿司匹林片”上市申请已获得批准。氯吡格雷/阿司匹林SPC的适应证与禁忌证
每片氯吡格雷/阿司匹林SPC包含氯吡格雷75mg和阿司匹林mg，承认口服一片，每日一次。适用于：（1）NSTE-ACS（包括不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死），包括PCI后置入支架的患者；（2）ST段抬高型ACS患者，可合并在溶栓治疗中使用。虽然，现有的药品说明书中适应证未涉及慢性冠状动脉综合征（CCS）患者，但对CCS行PCI的患者指南建议DAPT维持6~12个月，所以抗血小板SPC在此类患者应用也是合理的。
禁忌证包括对任一活性物质（氯吡格雷、阿司匹林）或辅料有超敏反应、重度肝功能损伤及活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血。由于存在药物成分阿司匹林以下情况也禁止使用：（1）对非甾体抗炎药具有超敏反应，以及存在哮喘、鼻炎和鼻息肉症状；（2）患有肥大细胞增多症且正在使用乙酰水杨酸的患者可能导致重度超敏反应（包括伴潮红、低血压、心动过速和呕吐的循环性休克）；（3）严重肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）；（4）妊娠晚期；（5）严重心力衰竭患者。
SPC抗血小板治疗的优势氯吡格雷/阿司匹林SPC采用特殊工艺Tabintab，片芯为mg阿司匹林；中间为肠溶包衣层可使阿司匹林在肠道释放，不在胃部溶解；外层为含硫酸氯吡格雷75mg的速释层，可快速起效（图1）。相对于胶囊或非肠溶片剂，Tabintab剂型可减少阿司匹林引起的胃肠道不良反应。
图1
氯吡格雷/阿司匹林SPC治疗的疗效不劣于单药联合治疗，在中国人群开展的2项生物等效性研究显示氯吡格雷/阿司匹林SPC与单药联合治疗具有生物等效性，耐受性良好，安全性结果相似；ACCEL-COMBO试验显示氯吡格雷/阿司匹林SPC治疗期间的P2Y12反应单位不劣于单药联合治疗；一项前瞻性非劣效Ⅳ期研究结果显示，氯吡格雷/阿司匹林SPC与单药联合治疗的抗血小板反应相似，且无严重不良事件或血栓性心血管并发症，药物引起的不良反应发生率较低。
研究表明，与阿司匹林+氯吡格雷单药联合治疗相比，氯吡格雷/阿司匹林SPC治疗ACS患者的依从性更高。法国一项纳入例行PCI的ACS患者研究结果显示，在治疗30天时，氯吡格雷/阿司匹林SPC组患者的不依从率显著低于氯吡格雷+阿司匹林单药联合治疗（7%vs.17%）。涉及万参与者的意大利大型社区研究评估了26,例ACS患者抗血小板治疗药物的应用，结果发现12个月时，氯吡格雷/阿司匹林SPC治疗患者的依从率显著高于阿司匹林+氯吡格雷单药联合治疗（72.9%vs.81.5%）。因此，抗血小板SPC能够提高用药依从性，从而改善预后。
氯吡格雷/阿司匹林SPC每日一片，给药方便；简化治疗方案，减少患者用药负担；SPC可减少治疗费用，改善患者用药经济负担；进一步提高患者的治疗依从性，达到整体临床获益。
风险评估由于抗血小板治疗本身的潜在出血风险，SPC用于冠心病患者时应进行谨慎评估，主要评估冠心病患者的缺血及出血两方面风险。常用的缺血风险评估工具为GRACE风险评分，此外可根据冠心病种类、合并症、靶血管病变情况、PCI相关因素（支架类型、PCI复杂程度、术中并发症）等因素评估患者的再次血栓风险；使用CRUSADE、HAS?BLED、ABC评分等出血风险预测模型评估患者的出血风险。
抗血小板SPC使用指导（1）STEMI患者：①对于直接行PCI的STEMI患者，如已在术前给予氯吡格雷~mg和阿司匹林mg负荷剂量，随后可直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC，需至少维持12个月；②对于STEMI静脉溶栓患者，如已给予氯吡格雷mg和阿司匹林mg负荷剂量，随后可直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC，常规维持12个月。
（2）NSTE-ACS行PCI患者：可尽快给予氯吡格雷~mg和阿司匹林mg负荷剂量，随后直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC治疗，常规维持12个月。
（3）未行血运重建的ACS（包括STEMI和NSTE-ACS）患者：急性发病时应尽快给予氯吡格雷mg和阿司匹林mg负荷剂量，随后可直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC治疗，根据出血风险，维持6~12个月。
（4）对于起始应用替格瑞洛+阿司匹林的患者，如出现与替格瑞洛相关的不良反应，如呼吸困难，可被动（反应性）进行DAPT降级，转化为氯吡格雷/阿司匹林SPC（每日1片）；为预防替格瑞洛相关不良反应，也可在1个月时主动（预防性）进行DAPT降级。
（5）终止氯吡格雷/阿司匹林SPC后，推荐氯吡格雷或阿司匹林长期口服。
（6）CCS行PCI患者：建议氯吡格雷~mg和阿司匹林mg负荷剂量后，SPC疗程为6个月，但因6个月SPC并不适用于所有CCS患者，故应基于患者的具体情况酌情调整SPC的持续时间。高缺血风险的CCS患者可延长SPC疗程至12个月，高出血风险的CCS患者应缩短至3个月。
抗血小板SPC应用的注意事项与阿司匹林及氯吡格雷的作用机制相关，其联合使用可能出现的最常见不良反应为出血。出血相关的患者因素包括：高龄、女性、低体重、慢性肾病、贫血、心力衰竭、高血压病、糖尿病、原有血管疾病、血小板减少症、既往出血病史、抗血小板药物高反应性等。对于这些特殊类型患者，需在治疗过程中加强随访，动态地评估血栓及出血两方面风险，制定个体化的诊疗方案。冠心病患者待病情稳定后，可根据临床危险因素或风险评分评价缺血和出血风险，如存在较高缺血和（或）出血风险，可考虑延长或缩短氯吡格雷/阿司匹林SPC疗程。目前常用的风险预测模型主要有DAPT评分和PRECISE?DAPT评分。对于PCI术后DAPT维持12个月内未发生任何事件的患者，若DAPT评分≥2分，可考虑延长DAPT（至30个月）；评分＜2分，考虑标准疗程DAPT（12个月）。对于接受PCI的患者，若PRECISE-DAPT评分≥25分，可考虑短期DAPT（3~6个月）；评分＜25分，考虑标准DAPT（12个月）或长期DAPT（12~24个月）。临床上应根据患者具体情况采取相应措施。
随访及观察指标除出血相关症状、体征之外，血小板功能检测及血小板计数可作为辅助检测指标，主要用以预防血小板过度抑制继发的出血不良反应。若出现血小板减少至×／L（或者较基线相对下降＞50%）以下，可酌情停用SPC，改为单药抗血小板治疗；若血小板进行性下降，应酌情停用抗血小板药物。若发生危及生命的出血，如大量明显的泌尿系统、呼吸系统或消化道出血，活动性颅内、脊柱内、眼内出血，或任何引起血流动力学不稳定的出血，应立即停用所有抗栓药物，一旦出血停止，则重新评估是否需要SPC或单药抗血小板治疗。对于血小板计数升高的患者，往往出血风险与缺血风险并存，建议在密切监测血小板功能的前提下继续SPC治疗，必要时改为强效P2Y12受体抑制剂和阿司匹林的DAPT，并探寻原发性疾病，进行针对性治疗。
总结与单药联合治疗相比，抗血小板SPC一天一片使用更方便、胃肠道反应更少、患者依从性更好，从长远来看具有成本效益，可作为DAPT的长期给药方式。该专家共识为基层医务工作者提供了详细的SPC使用指导，望推动SPC在基层的规范使应用。
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