NEJM缺血性卒中或TIA不合并糖尿病

全球每年发生缺血性卒中和TIA的人数超过万，这些患者将来发生心血管事件的风险增加，因此进一步预防心血管事件是我们的主要目标。

胰岛素抵抗大多见于2型糖尿病，但是超过50%无糖尿病的缺血性卒中或TIA也存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗增加了血管病的风险，其原因可能与合并的高血压、高血糖、高胰岛素血症、血脂异常、内皮功能障碍、高凝、炎症以及血小板活性增加有关。因此，针对胰岛素抵抗的治疗有望成为缺血性卒中或TIA后的有效预防策略。

改善胰岛素敏感性的临床策略包括锻炼身体、控制饮食、减肥和药物。吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，可以降低2型糖尿病患者的心血管病事件（包括卒中）。为了验证吡格列酮对于非糖尿病并且存在胰岛素抵抗的缺血性卒中或TIA患者二级预防的作用，来自耶鲁大学的W.N.Kernan于年4月在NEJM上发表了IRIS研究的结果。

IRIS研究为国际多中心、随机双盲安慰剂对照试验。纳入的患者为年龄至少40岁，随机前6个月内发生过缺血性卒中或TIA合并胰岛素抵抗的非糖尿病患者。采用HOMA-IR指数评价是否存在胰岛素抵抗，HOMA-IR=空腹血糖*空腹血胰岛素/22.5，该研究把HOMA-IR大于3作为诊断胰岛素抵抗的标准，因为这个数值能够识别最高四分位数的非糖尿病人群。因为卒中后胰岛素敏感性会暂时受损，因此应该在卒中或TIA事件后至少14天抽血化验。

吡格列酮的服用方法：初始剂量为15mg或安慰剂模拟片/每天，让患者报告有无水肿或水肿加重，呼吸短促，肌痛或体重增长过快；4周时增加到30mg/天，8周时增加到45mg/天。如果治疗过程中出现上述症状，可以调整药物剂量。随访时间为5年。主要终点为致死或非致死性卒中或心肌梗塞。

该研究共纳入例患者。通过4.8年随访，吡格列酮组和安慰剂组主要终点发生率分别为9%和11.8%(HR,0.76;95%CI,0.62-0.93;P=0.)。新发糖尿病的比例分别为3.8%和7.7%(HR,0.48;95%CI,0.33to0.69;P0.)。两组间全因死亡没有差异(HR,0.93;95%CI,0.73to1.17;P=0.52)。吡格列酮组体重增加超过4.5kg、水肿以及需要外科或住院治疗骨折的比例明显增加。

最后作者认为，对于近期缺血性卒中或TIA病史的胰岛素抵抗的非糖尿病患者，吡格列酮能够降低这些患者的卒中或心梗的风险。服用吡格列酮者新发糖尿病的风险更低，但是会增加体重增加、水肿和骨折的风险。

吡格列酮降低卒中和心梗的机制尚不清楚。但是作者发现在IRIS研究中，吡格列酮能够改善胰岛素的敏感性、血压、血糖、甘油三酯、HDL和C反应蛋白。其中增强胰岛素的敏感性是吡格列酮最重要的作用机制。体重增加是脂肪组织增加和水钠潴留的结果，这是PPAR-γ激动剂（比如吡格列酮）的特点。但是，在该研究中未发现心衰的增加，作者认为这与研究的排除标准中把心衰排除在外以及规范的管理有关。

总结：吡格列酮能够改善胰岛素的敏感性。对于胰岛素抵抗的脑血管病患者来讲，吡格列酮能够有效预防心血管病事件。该研究发现连续服用吡格列酮5年，每治疗例患者能够预防3例患者发生卒中和心肌梗死，但是会增加2例骨折患者（需要外科手术或住院）。因此，作者认为应该个体化治疗，权衡获益和风险。

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